Simulation Based Evaluation of Longitudinal Models for Rare Disease Trials under Baseline Imbalance and Missingness

Clinical trials in rare diseases involve small samples, longitudinal endpoints, baseline imbalance, and intermittent missing data. The most common approach is a constrained ANCOVA-style mixed model for repeated measures (MMRM) with baseline as a covariate. This can lead to reduced sample size due to missing baseline. Unconstrained approaches model baseline and post-baseline measurements jointly, using partial information and are valid under MAR. We conducted a simulation study under scenarios of baseline imbalance and MAR missingness following a systematic ADEMP framework and compared several additional methods including multiple imputation, cLDA, missing indicator method, etc. in a small sample size scenario. The unconstrained MMRM consistently provided accurate estimation and near-nominal uncertainty quantification. Other approaches tended to work well only in some simulated scenarios. The results suggest the unconstrained MMRM as a robust primary analysis in rare disease trials.

Évaluation par simulation de modèles longitudinaux pour les essais cliniques sur les maladies rares en cas de déséquilibre initial et de données manquantes

Les essais cliniques sur les maladies rares impliquent de petits échantillons, des critères d'évaluation longitudinaux, un déséquilibre de base et des données manquantes intermittentes. L'approche la plus courante consiste à utiliser un modèle mixte de type ANCOVA contraint pour les mesures répétées (MMRM) avec la valeur de référence comme covariable. Cela peut entraîner une réduction de la taille de l'échantillon en raison de l'absence de valeur de référence. Les approches non contraintes modélisent conjointement les mesures de référence et post-référence, en utilisant des informations partielles, et sont valables dans le cadre du MAR. Nous avons mené une étude de simulation dans des scénarios de déséquilibre de base et de données manquantes MAR, en suivant un cadre ADEMP systématique, et avons comparé plusieurs méthodes supplémentaires, notamment l'imputation multiple, la méthode des indicateurs manquants, etc. dans un scénario à petite taille d'échantillon. Le MMRM non contraint a fourni de manière cohérente une estimation précise et une quantification de l'incertitude proche de la valeur nominale. Les autres approches ont tendance à bien fonctionner uniquement dans certains scénarios simulés. Les résultats suggèrent que le MMRM non contraint constitue une analyse primaire robuste dans les essais sur les maladies rares.

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