Considering the Modifying Effect of Polygenic Risk Scores when Testing for Associations between Rare Variants and a Trait in Families

Genome-wide association studies have revealed numerous genetic variants linked to complex diseases and led to the development of polygenic risk scores (PRS) for estimating individual genetic risk. However, these approaches only provide an imperfect explanation of this risk, particularly due to rare variants. Analysing the sharing of these variants among affected relatives is a powerful strategy for detecting new genetic associations. We propose a model that integrates the interaction between rare variant load and PRS to improve detection power. Based on the retrospective likelihood of genotypes for several rare variants within a genomic region, conditional on affected family members, the approach includes an interaction term between rare variant load and PRS. We derived the score statistics for the main effect and interaction effect, as well as their variances and covariances, enabling the construction of score tests whose performance will be evaluated by realistic simulations.

Tenir compte de l’effet modificateur des scores de risque polygénique dans les tests d’association entre variants rares et trait au sein de familles

Les études d’association pangénomique ont permis d’identifier de nombreux variants génétiques associés aux maladies complexes. Elles ont permis le développement des scores de risques polygéniques (PRS) pour estimer le risque génétique individuel. Toutes ces approches expliquent imparfaitement ce risque, notamment en raison du rôle des variants rares, dont la détection demeure limitée. L’analyse des variants communs aux apparentés atteints constitue une stratégie puissante pour détecter de nouvelles associations génétiques avec des maladies complexes. Dans ce contexte, nous proposons un modèle pour l’interaction entre variants rares et PRS, afin d’améliorer la puissance. Basée sur la vraisemblance rétrospective du génotype de plusieurs variants rares au sein d’une région génomique, conditionnellement aux membres atteints d’une famille, l’approche intègre un terme d’interaction entre la charge en variants rares et le PRS. Nous avons dérivé les statistiques de score liées à l’effet des variants rares et leur interaction avec le PRS. Des expressions théoriques des variances et de covariance de ces scores sont également établies. Ces résultats conduiront à la construction de tests de score pour l’effet principal de la charge en variants et l’effet d’interaction. Les performances des méthodes proposées seront évaluées à l’aide de simulations réalistes.

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Advances in Statistical Genetics I

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