Turning transmission into signal: prioritizing rare variants in families
Family-based sequencing studies are well suited to identifying rare genetic variants of large effect, yet variant prioritization typically relies on heuristics rather than parent-to-child transmission patterns as a signal of disease involvement. We introduce a model-based approach that learns directly from transmission patterns to distinguish variants that follow Mendelian expectations from those that are over-transmitted in disease-enriched families. A latent indicator formalizes this separation, with over-transmission probabilities allowed to depend on predicted functional class. Transmission probabilities are modeled using a with a log-linear framework that borrows information across variants while allowing variant-specific differences. Variants are then ranked using posterior measures of excess transmission to highlight those most consistent with familial disease patterns. We demonstrate the approach using simulated exome-sequencing data from BC lymphoid cancer families.
Transformer la transmission en signal : hiérarchiser les variants rares dans les familles
Les études de séquençage basées sur la famille sont bien adaptées à l'identification de variants génétiques rares ayant un effet important, mais la hiérarchisation des variants repose généralement sur des heuristiques plutôt que sur les schémas de transmission parent-enfant comme indicateur de l'implication de la maladie. Nous présentons une approche basée sur un modèle qui s'appuie directement sur les schémas de transmission pour distinguer les variants qui suivent les attentes mendéliennes de ceux qui sont surtransmis dans les familles présentant une forte incidence de la maladie. Un indicateur latent formalise cette séparation, les probabilités de surtransmission pouvant dépendre de la classe fonctionnelle prévue. Les probabilités de transmission sont modélisées à l'aide d'un cadre log-linéaire qui emprunte des informations à travers les variants tout en permettant des différences spécifiques à chaque variant. Les variants sont ensuite classés à l'aide de mesures a posteriori de la transmission excessive afin de mettre en évidence ceux qui correspondent le mieux aux schémas familiaux de la maladie. Nous démontrons cette approche à l'aide de données simulées issues du séquençage de l'exome provenant de familles atteintes d'un cancer lymphoïde en Colombie-Britannique.
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