L’évaluation réglementaire des biosimilaires repose de plus en plus sur une approche globale des données probantes. Toutefois, des études de permutation peuvent encore être menées pour étayer l’interchangeabilité. Lorsque de telles données sont recueillies, l’efficacité statistique et l’interprétabilité du plan sont essentielles. Nous développons des plans croisés équilibrés à périodes et séquences multiples qui optimisent l’allocation des traitements et la structure des transitions. À l’aide de modèles linéaires mixtes, nous dérivons les expressions de variance des effets de traitement et de permutation et comparons leur efficacité à celle des plans couramment utilisés. Des simulations réalisées dans des conditions réalistes de variabilité intra-individuelle et d’effets résiduels démontrent une amélioration de la précision et de la puissance tout en préservant le niveau de couverture nominal des intervalles de confiance. Ce cadre peut être étendu aux contextes multitraitements et aux plans complets N-of-1, fournissant ainsi des recommandations méthodologiques rigoureuses pour la conception d’études de biosimilaires modernes. Ces résultats contribuent à une évaluation plus efficace et transparente des données de permutation dans les contextes réglementaires et cliniques.