An Adaptive Enrichment Design for Precision Psychiatry Trials: A Two-Stage Randomized Basket Design with Latent Baskets

Adaptive enrichment designs use interim trial results to select and enrol patient subsets more likely to respond to treatment. We developed a two-stage randomized basket design with latent baskets for a binary outcome. Assume a known continuous biomarker predictive of treatment response with an unknown cutpoint. In Stage 1, we randomize 50% of the target N to treatment and control arms. We use interim data to identify the optimal biomarker cutpoint and stratify patients into latent marker-positive (M+) / negative baskets (M-). Baskets with low efficacy are removed. In Stage 2, we randomize additional patients into remaining baskets. The final analysis tests treatment superiority at an empirical α*. Using simulations, we showed that our design accurately estimates the optimal cutpoint and requires smaller N compared to standard designs. Assuming standardized effect sizes of 0.025 and 0.17 for M- and M+ baskets, our design requires N=404 for 80% power vs. N=642 for standard designs.

Une conception d'enrichissement adaptative pour les essais cliniques en psychiatrie de précision : essais cliniques randomisés en deux étapes avec paniers latents

Les modèles d'enrichissement adaptatifs utilisent les résultats intermédiaires des essais pour sélectionner des sous-groupes de patients plus susceptibles de répondre au traitement et les recruter. Nous avons développé un modèle aléatoire à deux étapes avec des paniers latents pour un résultat binaire. Nous supposons un biomarqueur continu connu prédictif de la réponse au traitement avec un seuil inconnu. À l'étape 1, nous répartissons de manière aléatoire 50 % de la population cible N entre les groupes de traitement et de contrôle. Nous utilisons les données intermédiaires pour établir le seuil optimal du biomarqueur et stratifier les patients en paniers latents positifs (M+) / négatifs (M-) pour le marqueur. Les paniers à faible efficacité sont supprimés. Au stade 2, nous randomisons des patients supplémentaires dans les paniers restants. L'analyse finale teste la supériorité du traitement à un α* empirique. À l'aide de simulations, nous avons montré que notre conception estime avec précision le seuil optimal et nécessite un N plus petit par rapport aux conceptions standard. En supposant des tailles d'effet standardisées de 0,025 et 0,17 pour les paniers M- et M+, notre conception nécessite N = 404 pour une puissance de 80 % contre N = 642 pour les conceptions standard.

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New Frontiers in Clinical Trial Design and Analysis

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