Familial Mutation-Aware Modeling of A-β Propagation in Alzheimer’s Disease
To mechanistically link molecular mutation effects in Alzheimer's Disease (AD) to brain-scale pathology, we developed a mutation-aware Smoluchowski aggregation-fragmentation-diffusion framework integrating mutation-specific nucleation propensities. Deterministic simulations produced Aβ trajectories—lag, growth, and plateau—while capturing mutation-dependent accelerations in oligomer buildup. Inclusion of diffusion transformed local aggregation into realistic brain-wide propagation patterns. The stochastic extension revealed noise-driven variability
in early oligomer bursts. Our work is novel because it connects molecular,
network, and clinical levels of Alzheimer’s disease within a single quantitative framework. We combine mutation-level nucleation data showing how amino acid changes alter the tendency of Aβ to start aggregating. This integrated model explains how specific familial mutations, such as E22G, D23N, or A2V, lead to different speeds and patterns of toxic protein buildup.
in early oligomer bursts. Our work is novel because it connects molecular,
network, and clinical levels of Alzheimer’s disease within a single quantitative framework. We combine mutation-level nucleation data showing how amino acid changes alter the tendency of Aβ to start aggregating. This integrated model explains how specific familial mutations, such as E22G, D23N, or A2V, lead to different speeds and patterns of toxic protein buildup.
Modélisation de la propagation de l'A-β dans la maladie d'Alzheimer tenant compte des mutations familiales
Pour établir un lien mécanistique entre les effets des mutations moléculaires dans la maladie d'Alzheimer (MA) et la pathologie à l'échelle du cerveau, nous avons développé un modèle d'agrégation-fragmentation-diffusion de Smoluchowski tenant compte des mutations, qui intègre les propensions à la nucléation spécifiques à chaque mutation. Par des simulations déterministes, nous générons des trajectoires de l'Aβ – phase de latence, de croissance et de plateau – tout en rendant compte des accélérations de l'accumulation d'oligomères liées aux mutations. La prise en compte de la diffusion transforme l'agrégation locale en schémas de propagation réalistes à l'échelle du cerveau. L'extension stochastique révèle une variabilité due au bruit dans les pics d'oligomères précoces. Notre travail est novateur car il relie les niveaux moléculaire, réseau et clinique de la maladie d'Alzheimer au sein d'un cadre quantitatif unique. Nous combinons des données de nucléation au niveau des mutations montrant comment les changements d'acides aminés modifient la tendance de l'Aβ à commencer à s'agréger. Ce modèle intégré explique comment des mutations familiales spécifiques, telles que E22G, D23N ou A2V, conduisent à des vitesses et des schémas différents d'accumulation de protéines toxiques.
Date and Time
-
Langue de la présentation orale
Anglais
Langue des supports visuels
Anglais