Métabolisme de la Bradykinine et de la des-Arg9-Bradykinine endogéne dans le plasma humain : contribution à la physiopathologie de l’angio-œdème associé aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

2010

Date Source: 

Doctor Albert Adam, Professor Emeritus, in the Faculty of Pharmacy at the University of Montreal

Organizer: 

Miguel Chagnon, Department of Mathematics and Statistics, University of Montreal.

 

Position du problème
 

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (iECA) constituent une classe importante de médicaments utilisés depuis près de 30 ans dans le traitement des affections cardiovasculaires telles l’hypertension ou l’insuffisance cardiaque, par exemple. On estime à environ 500 millions le nombre de patients traités à l’heure actuelle avec ces iECA au niveau mondial. Malgré cette efficacité thérapeutique, de tels traitements s’accompagnent de différents effets secondaires dont le mieux connu est la toux non productive qui affecte quelque 20 % des patients traités. D’autres effets secondaires sont plus rares mais potentiellement mortels, ils affectent 1 à 2% des patients traités et leur symptomatologie varie en fonction du contexte clinique. Il s’agit de l’angio-oedème, de la réaction anaphylactoîde chez le patient dialysé et des réactions d’hypersensibilité sévère lors de transfusions sanguines. Ces différents effets secondaires graves sont tous attribués à la bradykinine (notée BK) peptide proinflammatoire et vasodilatateur puissant, de courte demi-vie, rapidement inactivée dans le plasma par 2 métallopeptidases, l’enzyme de conversion de l’angiotensine (notée ACE) et l’aminopeptidase P (notée APP) mais aussi transformée par la carboxypeptidase N (notée CPN) en un métabolite actif, la des-Arg9-BK (notée ARG) qui à son tour est inactivée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine et l’aminopeptidase P (APP).


Objectif
 

Même si ces effets secondaires potentiellement mortels étaient attribués à la bradykinine (BK), aucune évidence expérimentale ne permet d’étayer une telle hypothèse. Par conséquent, l’objectif principal de ce projet est d’identifier différentes caractéristiques des métabolismes d’activation plasmatique de la Bradykinine (BK) et de la des-Arg
9-Bradykinine (ARG) ayant un lien avec l’angio-œdème.


Définition de certaines mesures intéressantes
 

Les concentrations plasmatiques des 2 peptides (BK et ARG) mesurées aux différents temps reflètent un équilibre entre leur formation et leur métabolisme. Les profils cinétiques de chacun de ces peptides (c’est-à-dire les évolutions des concentrations dans le temps pour chaque individu) comprennent donc 3 parties. La première, de nature ascendante reflète une synthèse supérieure au métabolisme. La deuxième est un maximum qui traduit un équilibre entre synthèse et métabolisme. La troisième partie, enfin reflète un métabolisme supérieur au niveau de synthèse. Plusieurs caractéristiques de ces profils cinétiques peuvent être étudiées. Parmi celles-ci, notons pour BK et ARG :

  • La quantité totale produite 
  • La quantité maximale produite 
  • La vitesse de formation du début jusqu’à la valeur maximale
  • La vitesse de dégradation une fois atteinte la valeur maximale 
  • Le temps nécessaire pour atteindre la valeur maximale
  • Le temps nécessaire pour accumuler la moitié de la valeur maximale
  • Le temps nécessaire pour observer la moitié de la valeur maximale une fois la valeur maximale observée
 

Research Question: 

  • Comparer les caractéristiques de profils obtenus respectivement chez les sujets de référence, les patients AO- et AO+ pour BK et ARG.
  • Comparer entre eux les trois groupes de patients pour les autres mesures (sexe, ACE, APP et CPN).
  • Étudier les liens entre ces profils et les autres mesures (sexe, ACE, APP et CPN)
     

Variables: 


◦ECHANTIL : numéro d’identification du sujet


◦GROUPE : groupe du sujet (normaux, AO+, AO-)


◦SEXE : 0 = homme; 1 = femme


◦ACE : quantité d’angiotensine de conversion


◦APP : quantité d’aminopeptidase


◦CPN : quantité de carboxypeptidase N


◦BK0 à BK60 : Quantité de la Bradykinine (BK) observée à chacun des temps


◦ARG0 à ARG120 : Quantité de la des-Arg9-Bradykinine (ARG) observée à chacun des temps


 La valeur « #NUL! » signifie que la donnée est manquante.
 

Data Access: 

 

Les données sont un sous-ensemble des données originales. Les mesures sont disponibles pour 168 individus répartis en trois groupes : des individus normaux (groupe de référence), des individus traités au moyen d’un iECA avec ou sans historique d’angio-œdème (respectivement identifié AO+ et AO-). À partir d’un échantillon de plasma de chacun des individus, on a mesuré en laboratoire la concentration de la Bradykinine endogène (BK) produite pendant 60 minutes générées lors de l’activation du plasma (mécanisme kininoformateur) par une méthode physicochimique, in vitro. On a pris des mesures aux temps 0, 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24, 36 et 60 minutes. On a procédé d’une façon identique pour mesurer les quantités de la des-Arg9-Bradykinine (ARG) aux temps 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60 et 120 minutes. De plus, on a noté le sexe et la quantité observée des trois metallopeptidases associés au métabolisme de la Bradykinine : l’enzyme d’angiotensine de conversion (ACE), la carboxypeptidase N (CPN) et l’aminopeptidase P (APP).
 

Data Files: 

References: 

 

Adam A, Albert A, Calay G, Closset J, Damas J, and Franchimont P. Human kininogens of low and high molecular mass: quantification by radioimmunoassay and determination of reference values. Clin Chem 31: 423-426, 1985.
 

Adam A, Azzouzi M, Boulanger J, Ers P, Albert A, Damas J, and Faymonville ME. Optimized determination of plasma prokallikrein on a Hitachi 705 analyser. J Clin Chem Clin Biochem 23: 203-207, 1985.
 

Bhoola KD, Figueroa CD, and Worthy K. Bioregulation of kinins: kallikreins, kininogens, and kininases. Pharmacol Rev 44: 1-80, 1992.
 

Blais C, Jr, Couture R, Drapeau G, Colman RW, and Adam A. Involvement of endogenous kinins in the pathogenesis of peptidoglycan-induced arthritis in the Lewis rat. Arthritis Rheum 40: 1327-1333, 1997.
 

Blais C, Jr, Drapeau G, Raymond P, Lamontagne D, Gervais N, Venneman I, and Adam A. Contribution of angiotensin-converting enzyme to the cardiac metabolism of bradykinin: a interspecies study. Am J Physiol Heart Circ Physiol 273: H2263-H2271, 1997.
 

Blais C, Jr, Marc-Aurèle J, Simmons WH, Loute G, Thibault P, Skidgel RA, and Adam A. Des-Arg9-bradykinin metabolism in patients who presented hypersensitivity reactions during hemodialysis: role of serum ACE and aminopeptidase P. Peptides 20: 412-430, 1999.
 

Blais C, Jr, Rouleau JL, Brown NJ, Lepage Y, Spence D, Munoz C, Friborg J, Geadah D, Gervais N, and Adam A. Serum metabolism of bradykinin and des-Arg9-bradykinin in patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angiooedema. Immunopharmacology 43: 293-302, 1999.
 

Blais C, Jr, Marceau F, Rouleau JL, and Adam A. The kallikrein-kininogen-kinin system: lessons from the quantification of endogenous kinins. Peptides 21: 1903-1940, 2000.
 

Bunning P, Holmquist B, and Riordan JF. Substrate specificity and kinetic characteristics of angiotensin converting enzyme. Biochemistry 22: 103-110, 1983.
 

Colman RW, and Schmaier AH. Contact system: a vascular biology modulator with anticoagulant, profibrinolytic, antiadhesive, and proinflammatory attributes. Blood 90: 3819-3843, 1997.
 

Cyr M, Hume HA, Champagne M, Sweeney JD, Blais C, Jr, Gervais N, and Adam A. Anomaly of the des-Arg9-bradykinin metabolism associated with severe hypotensive reactions during blood transfusions: a preliminary study. Transfusion 39: 1084-1088, 1999.
 

Décarie A, Drapeau G, Closset J, Couture R, and Adam A. Development of digoxigenin-labeled peptide: application to chemiluminoenzyme immunoassay of bradykinin in inflamed tissues. Peptides 15: 511-518, 1994.
 

Décarie A, Raymond P, Gervais N, Couture R, and Adam A. Serum interspecies differences in metabolic pathways of bradykinin and [des-Arg9]BK: influence of enalaprilat. Am J Physiol Heart Circ Physiol 270: H1340-H1347, 1996.
 

DeLa Cadena, RA, Suffredini AF, Page JD, Pixley RA, Kaufman N, Parrillo JE, and Colman RW. Activation of the kallikrein-kinin system after endotoxin administration to normal volunteers. Blood 81: 3313-3317, 1993.
 

Erdös EG, and Skidgel RA. Metabolism of bradykinin by peptidases in health and disease. In: Handbook of Immunopharmacology: The Kinin System, edited by Farmer SG.. London: Academic, 1997, p. 111-141.
 

Fried MR, Eastlund T, Christie B, Mullin GT, and Key NS. Hypotensive reactions to white cell-reduced plasma in a patient undergoing angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Transfusion 36: 900-903, 1996.
 

Gallagher PE, Li P, Lenhart JR, Chappell MC, and Brosnihan KB. Estrogen regulation of angiotensin-converting enzyme mRNA. Hypertension 33: 323-328, 1999.
 

Ganten D, and Murlow PJ. Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin: Springer Verlag, 1990, p. 377-481.
 

Girey GJ, Talamo RC, and Colman RW. The kinetics of the release of bradykinin by kallikrein in normal human plasma. J Lab Clin Med 80: 496-505, 1972.
 

Israili ZH, and Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Ann Intern Med 117: 234-242, 1992.
 

Jaspard E, Wei L, and Alhenc-Gelas F. Differences in the properties and enzymatic specificities of the two active sites of angiotensin I-converting enzyme (kininase II) Studies with bradykinin and other natural peptides. J Biol Chem 268: 9496-9503, 1993.
 

Jaspard E, and Alhenc-Gelas F. Catalytic properties of the two active sites of angiotensin I-converting enzyme on the cell surface. Biochem Biophys Res Commun 211: 528-534, 1995. 
 

Kaplan, AP, Joseph K, Shibayama Y, Nakazawa Y, Ghebrehiwet B, Reddigari S, and Silverberg M. Bradykinin formation. Plasma and tissue pathways and cellular interactions. Clin Res 16: 403-429, 1998.
 

Linz, W, Wiemer G, Gohlke P, Unger T, and Schölkens BA. Contribution of kinins to the cardiovascular actions of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacol Rev 47: 25-49, 1995.
 

Marceau, F. Kinin B1 receptors: a review. Immunopharmacology 30: 1-26, 1995.
 

Marceau, F, Hess JF, and Bachvarov DR. The B1 receptors for kinins. Pharmacol Rev 50: 357-386, 1998.
 

Martinez-Brotons, F, Oncins JR, Mestres J, Amargos V, and Reynaldo C. Plasma kallikrein-kinin system in patients with uncomplicated sepsis and septic shock: comparison with cardiogenic shock. Thromb Haemost 58: 709-713, 1987.
 

Moore, JW, and Pearson RG. Kinetics and Mechanisms. New York: Wiley, 1981, p. 284-296.
 

Raymond, P, Drapeau G, Raut R, Audet R, Marceau F, Ong H, and Adam A. Quantification of des-Arg9-bradykinin using a chemiluminescence enzyme immunoassay: application to its kinetic profile during plasma activation. J Immunol Methods 180: 247-257, 1995.
 

Renaux, JL, Thomas M, Crost T, Loughraieb N, and Vantard G. Activation of the kallikrein-kinin system in hemodialysis: role of membrane electronegativity, blood dilution, and pH. Kidney Int 55: 1097-1103, 1999.
 

Rice, JA. Mathematical Statistics and Data Analysis. Belmont, CA: Duxbury, 1995.
 

Schmaier, AH. Plasma contact activation: a revised hypothesis. Biol Res 31: 251-262, 1998.
 

Simmons, WH, and Orawski AT. Membrane-bound aminopeptidase P from bovine lung. Its purification, properties, and degradation of bradykinin. J Biol Chem 267: 4897-4903, 1992.
 

Skidgel, RA. Human carboxypeptidase N: lysine carboxypeptidase. Methods Enzymol 248: 653-663, 1995.
 

Sprinkle, TJ, Stone AA, Venema RC, Denslow ND, Caldwell C, and Ryan JW. Assignment of the membrane-bound human aminopeptidase P gene (XPNPEP2) to chromosome Xq25. Genomics 50: 114-116, 1998.
 

Sumino, H, Ichikawa S, Kanda T, Sakamaki T, Nakamura T, Sato K, Kobayashi I, and Nagai R. Hormone replacement therapy in postmenopausal women with essential hypertension increases circulating plasma levels of bradykinin. Am J Hypertens 12: 1044-1047, 1999.
 

Unger, T, and Gohlke P. Converting enzyme inhibitors in cardiovascular therapy: current status and future potential. Cardiovasc Res 28: 146-158, 1994.
 

Venema, RC, Ju H, Zou R, Venema VJ, and Ryan JW. Cloning and tissue distribution of human membrane-bound aminopeptidase P. Biochem Biophys Acta 1354: 45-58, 1997.
 

Verresen, L, Waer M, Vanrenterghem Y, and Michielsen P. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors and anaphylactoid reactions to high-flux membrane dialysis. Lancet 336: 1360-1362, 1990.