Compatible Multiple Imputation for the Weibull Proportional Hazards Mixture Cure Model
In analysis of time-to-event outcomes, a mixture cure (MC) model is preferred over a standard survival model when the sample includes individuals who will never experience the event of interest. Motivated by MC analyses in a cohort study of breast cancer patients with incomplete prognostic biomarkers, we develop multiple imputation methods to improve inference for low event rate and imbalanced covariates with missing values. To achieve compatibility with the MC model, we derive an exact conditional distribution (ECD) imputation model that engages the analysis model likelihood; ECD and analysis models are conditionals of a joint model. Using simulations, we compare effect estimate bias and confidence interval coverage for alternative imputation models under robust penalized likelihood-based inference for finite and/or sparse samples; ECD generates smaller bias and higher coverage at lower event rates. Application in prognostic analyses of breast cancer recurrence yield novel insights.
Imputation multiple compatible pour le modèle de guérison mixte de Weibull à risques proportionnels
Dans l’analyse des temps jusqu’à un événement, un modèle de guérison mixte (MC) est à privilégier par rapport à un modèle de survie standard lorsque l’échantillon comprend une fraction de sujets « guéris », c.-à-d. qui ne connaîtront jamais l’événement d’intérêt. Motivés par des analyses MC d’une cohorte de patientes atteintes d’un cancer du sein avec biomarqueurs pronostiques incomplets, nous développons des méthodes d’imputation multiple afin d’améliorer l’inférence lorsque le taux d’événements est faible et que des covariables déséquilibrées comportent des valeurs manquantes. Pour assurer la compatibilité avec le modèle MC, nous dérivons un modèle d’imputation par distribution conditionnelle exacte (ECD) qui mobilise la vraisemblance du modèle d’analyse; les modèles ECD et d’analyse étant des conditionnelles d’un modèle conjoint. Par simulations, nous comparons le biais des estimateurs d’effet et la couverture des intervalles de confiance pour des modèles d’imputation alternatifs, sous une inférence robuste fondée sur une vraisemblance pénalisée, en échantillons finis et/ou épars; l’ECD produit un biais plus faible et une meilleure couverture lorsque le taux d’événements diminue. Une application à l’analyse pronostique de la récidive du cancer du sein apporte des éclairages nouveaux.
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