Revisiting Attenuation Bias and Variance Inflation in GWAS with Imputed Genotypes
Genotype imputation is now standard in genome-wide association studies, yet using imputed dosages in place of true genotypes in association testing has statistical consequences that are easy to overlook. The estimated genetic effect is attenuated toward zero, and the residual variance is inflated, which together affect the association test statistic and confidence interval coverage, thereby reducing the statistical power for detecting gene effects. In this work, we derive a bias corrected estimator of gene effect and its standard error using imputation quality metrics and genotype variance under Hardy-Weinberg equilibrium,
both available from standard imputation workflows. Numerical studies suggest our bias-corrected estimator reduces attenuation bias across varying effect sizes, allele frequencies, and imputation qualities, improving detection power. Performance in meta-analytic settings is also evaluated.
both available from standard imputation workflows. Numerical studies suggest our bias-corrected estimator reduces attenuation bias across varying effect sizes, allele frequencies, and imputation qualities, improving detection power. Performance in meta-analytic settings is also evaluated.
Réexamen du biais d'atténuation et de l'inflation de la variance dans les études GWAS avec génotypes imputés
L'imputation génotypique est désormais courante dans les études d'association pangénomique, mais l'utilisation de dosages imputés à la place des génotypes réels dans les tests d'association a des conséquences statistiques faciles à négliger. L'effet génétique estimé est atténué vers zéro, et la variance résiduelle est gonflée, ce qui affecte à la fois la statistique du test d'association et la couverture de l'intervalle de confiance, réduisant ainsi la puissance statistique pour détecter les effets génétiques. Dans le cadre de ce travail, nous dérivons un estimateur à biais corrigé de l'effet génétique et de son erreur type à l'aide de mesures de la qualité de l'imputation et de la variance génotypique dans l'équilibre de Hardy-Weinberg, toutes deux tirées des flux standard de travaux d'imputation. Des études numériques suggèrent que notre estimateur à biais corrigé réduit le biais d'atténuation pour différentes tailles d'effet, fréquences alléliques et qualités d'imputation, améliorant ainsi la puissance de détection. Les performances dans des contextes méta-analytiques sont également évaluées.
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