Multi-State Models for Treatment Effects in Cardiovascular Trials: Beyond Time-to-First Composite Endpoints
Cardiovascular composite endpoints are commonly analyzed using time‑to‑first methods, which ignore subsequent events, the dependence among event types, and may underestimate disease burden and treatment effects. A semi‑Markov multi‑state modeling framework decomposes composite endpoints into clinically interpretable transitions. We considered two multi-state structures: a 3‑state illness–death model and a 5‑state model. Monte Carlo simulations were used to evaluate treatment effects on individual transitions. While power and precision decreased for later transitions with few events, adequate sample size allowed models to detect treatment effects on intermediate transitions. The ORIGIN trial was used to illustrate the application of these methods. Overall, multi-state models complement traditional time‑to‑first analyses by quantifying both initial and subsequent events and providing a more complete assessment of disease burden, particularly when non‑fatal events are common.
Modèles multi-états pour les effets thérapeutiques dans les essais cardiovasculaires : au-delà du délai avant le premier critère d'évaluation composite
Les critères d'évaluation cardiovasculaires composites sont généralement analysés à l'aide de méthodes basées sur le délai avant le premier événement, qui ne tiennent pas compte des événements ultérieurs ni de la dépendance entre les types d'événements, et peuvent sous-estimer la charge de morbidité et les effets du traitement. Un cadre de modélisation semi-Markov à plusieurs états décompose les critères d'évaluation composites en transitions cliniquement interprétables. Nous envisageons deux structures à plusieurs états : un modèle à 3 états (maladie-décès) et un modèle à 5 états. Des simulations de Monte Carlo sont utilisées pour évaluer les effets du traitement sur les transitions individuelles. Bien que la puissance et la précision diminuent pour les transitions ultérieures avec peu d'événements, un échantillon de taille adéquate permet aux modèles de détecter les effets du traitement sur les transitions intermédiaires. Nous utilisons l'essai ORIGIN pour illustrer l'application de ces méthodes. Dans l'ensemble, les modèles à états multiples complètent les analyses traditionnelles du temps jusqu'au premier événement en quantifiant à la fois les événements initiaux et ultérieurs et en fournissant une évaluation plus complète de la charge de morbidité, en particulier lorsque les événements non mortels sont fréquents.
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