A Robust Framework for Two-Sample Mendelian Randomization under Population Heterogeneity
Mendelian randomization (MR) enables causal inference using genetic instruments, with two-sample summary-data designs dominating modern genomic studies. However, these designs rely on population homogeneity assumptions that are routinely violated, leading to biased inference. We develop a robust, model-free MR framework that explicitly accommodates population heterogeneity without parametric assumptions and remains valid under weak instruments, pleiotropy, and measurement error. The proposed estimator is consistent and asymptotically normal under heterogeneous designs and more efficient under homogeneity. Simulations and analyses of body mass index and high-density lipoprotein cholesterol across diverse ancestries demonstrate robustness and practical value.
Un cadre robuste pour la randomisation mendélienne à deux échantillons dans un contexte d'hétérogénéité de la population
La randomisation mendélienne (MR) permet l'inférence causale à l'aide d'instruments génétiques, les modèles à deux échantillons de données sommaires dominant les études génomiques modernes. Cependant, ces modèles reposent sur des hypothèses d'homogénéité de la population qui sont régulièrement violées, ce qui conduit à des inférences biaisées. Nous développons un cadre MR robuste et sans modèle qui tient explicitement compte de l'hétérogénéité de la population sans hypothèses paramétriques et qui reste valable en cas d'instruments faibles, de pléiotropie et d'erreurs de mesure. L'estimateur proposé est cohérent et asymptotiquement normal dans le cadre de modèles hétérogènes, et il est plus efficace dans le cadre de l'homogénéité. Des simulations et des analyses de l'indice de masse corporelle et du cholestérol des lipoprotéines de haute densité chez diverses ascendances démontrent sa robustesse et sa valeur pratique.
Date and Time
-
Language of Oral Presentation
English
Language of Visual Aids
English