Effets de la variation génétique sur la relation entre l’alimentation et le risque de maladie cardiovasculaire

2008

Date Source: 

Thomas Wolever of the Department of Nutritional Sciences, University of Toronto

Organizer: 

Alison Gibbs, Department of Statistics, University of Toronto

Contexte

Facteurs de risque de la maladie cardiovasculaire
 

La maladie cardiovasculaire est la cause de décès la plus commune au Canada. Les taux élevés de cholestérol LDL (à lipoprotéines de faible densité) et les taux réduits de cholestérols HDL (à lipoprotéines de haute densité) sont depuis longtemps associés à un risque accru de maladie cardiovasculaire. Les personnes souhaitant réduire leur niveau de cholestérol LDL et augmenter leur niveau de cholestérol HDL se voient recommander de modifier leur alimentation, et notamment leur consommation de matières grasses en réduisant leur consommation d’acides gras saturés et en augmentant leur consommation d’acides gras poly-insaturés.
 

Le risque de maladie cardiovasculaire est également accru par la présence d’agents chimiques appelés cytokines inflammatoires, comme le facteur de nécrose des tumeurs α (TNF-α). Ces agents chimiques sont produits en grande quantité par les personnes qui sont obèses ou insulinorésistantes ou qui souffrent de diabète de type 2. Le TNF-α peut notamment affecter le risque de maladie cardiovasculaire en modifiant la façon dont l’apport alimentaire en matières grasses influe sur le taux de matières grasses (ou lipides) dans le sang, par exemple le taux de cholestérol et de triglycérides.
 

Variation génétique des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire
 

Dans chaque brin d’ADN, il peut exister de nombreuses localisations où tous les membres de la population ont la même base. Supposons que sur une petite région, tous les individus sont AAGCCTA. Dans cette région, il n’existe alors aucun polymorphisme.
 

Supposons maintenant que certains individus présentent une variation dans une position donnée de cette séquence, par exemple :
 

Joe                                                  AAGCCTA
Maude                                             AAGCCTA
Lucy                                                ATGCCTA

Cette population est polymorphe en position 2. Il s’agit là d’une illustration d’un polymorphisme à nucléotide unique.
 

Étant donné que chaque personne possède deux copies de chaque gène, l’un sur chaque paire de chromosomes, un individu peut avoir des copies différentes pour une position polymorphe. Ainsi, Lucy pourrait avoir deux gènes différents :
 

Lucy1                                                ATGGCTA
Lucy2                                               AAGGCTA

Lucy est hétérozygote en position 2 et homozygote dans les cinq autres positions. En position 2, les individus peuvent être hétérozygotes (TA) ou homozygotes (AA ou TT).
 

Le gène correspondant au TNF-α comporte deux polymorphismes à nucléotide unique intéressants. Spécifiquement, la substitution de guanine (G) par un résidu d’adénine (A) en position 238 ( 238G→A) du gène TNF-α réduit la vitesse de transcription et de production de TNF-α, tandis que la substitution -308G→A produit l’effet opposé. Ces variantes sont présentes chez 20 à 30 % de la population.
 

Études connexes
 

Une récente analyse transversale de données d’observation chez des sujets souffrant de diabète de type 2 a montré que les variantes 238G→A et -308G→A affectent la relation entre l’apport en PUFA et le taux de cholestérol HDL et la relation entre l’apport en PUFA et la principale protéine structurelle du cholestérol HDL, l’apo A-1. Chez les sujets dont les variantes sont associées à une production accrue de TNF-α (-238GG et -308AA ou GA), il existe une relation négative entre l’apport en PUFA et les taux de cholestérol HDL et d’apo A-1, tandis que chez les sujets dont les variantes sont associées à une production réduite de TNF-α (-238AA ou GA et -308GG), il existe une relation positive entre l’apport en PUFA et les taux de cholestérol HDL et d’apo A-1. Ces résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.
 

  Position
Variante 238 308
AA TNF-α réduit et relation positive entre l’apport en PUFA et le cholestérol HDL. TNF-α accru et relation négative entre l’apport en PUFA et le cholestérol HDL.
GA TNF-α réduit et relation positive entre l’apport en PUFA et le cholestérol HDL. TNF-α accru et relation négative entre l’apport en PUFA et le cholestérol HDL.
GG TNF-α accru et relation négative entre l’apport en PUFA et le cholestérol HDL. TNF-α réduit et relation positive entre l’apport en PUFA et le cholestérol HDL.
 


Données de l’Étude de Cas

 

Dans cette étude de cas, nous examinerons des données collectées au cours d’un récent essai clinique concernant des sujets souffrant de diabète de type 2. Notre principal objectif est d’étudier l’effet de modifications alimentaires affectées au hasard sur les concentrations en cholestérol HDL et en apo A-1 et de savoir si la relation entre le régime et le cholestérol diffère entre les polymorphismes associés à la production de TNF-α.
 

Les sujets ont été affectés au hasard à l’un ou l’autre de trois de régimes alimentaires; deux des trois régimes étudiés étaient à forte teneur en glucides et le troisième était à forte teneur lipidique. Le traitement diététique des sujets a été suivi pendant un an. Leur taux de cholestérol a été mesuré à la date de référence, puis à 4, 12, 26, 39 et 52 semaines. Les données concernant l’apport alimentaire ont été collectées à partir de dossiers diététiques couvrant trois jours, dans lesquels les sujets devaient inscrire tout ce qu’ils mangeaient. Les sujets ont complété ces dossiers à multiples reprises avant le début de l’essai et pendant celui-ci, pendant qu’ils suivaient un traitement diététique. Les éléments de l’apport alimentaire des sujets avant et pendant l’essai sont dérivés des dossiers diététiques. L’un des éléments diététiques mesurés est le pourcentage de l’apport énergétique alimentaire dérivé des PUFA.
 

Objectifs
 

Objectif principal
 

L’objectif principal est d’étudier comment les variantes du gène TNF-α modifient l’effet d’une modification de l’apport en PUFA sur les concentrations en cholestérol HDL et en apo A-1 chez les sujets souffrant de diabète de type 2.
 

Objectifs secondaires
 

Il est également intéressant de savoir si les variantes polymorphes du gène TNF-α modifient l’effet d’une modification de l’apport en PUFA sur les concentrations en autres lipides. En d’autres termes, outre le cholestérol HDL et l’apo A-1, y a-t-il des effets sur le cholestérol LDL, l’apo B-1, les triglycérides, le cholestérol total, et le rapport cholestérol?
 

Outre l’apport en PUFA, il est intéressant de savoir quels autres éléments diététiques (protéines, glucides, matières grasses saturées, matières grasses mono-insaturées et alcool) ont un impact sur les mesures de lipides.
 

Research Question: 

Les variantes du gène TNF-α modifient-elles l’effet d’une modification de l’apport en matières grasses poly-insaturées (PUFA) sur la concentration en cholestérol HDL et en apolipoprotéine (apo) A-1 chez les personnes souffrant de diabète de type 2?
 

Variables: 

Les données sont fournies sous la forme de trois fichiers, disponibles au format texte ou MS Excel. Les points indiquent des valeurs manquantes. Toutes les valeurs manquantes peuvent être considérées comme manquant par hasard.
 

Les fichiers sont les suivants :
 

  1. Renseignements sur le sujet (Fichiers de données : texteMS Excel
    Variables :

    • ID : identificateur du sujet
    • Diet : régime affecté au hasard (hifat = à forte teneur lipidique, hicarb1 ou hicarb2 = à forte teneur en glucides).
    • Gender = sexe
    • Age en années au début de l’essai clinique
    • BMI : indice de masse corporelle, une mesure d’obésité
    • Centre : les sujets ont été recrutés dans 5 centres urbains à travers le Canada
    • Statins : 1 = le sujet prenait un médicament anti-cholestérol; 0 = le sujet ne prenait aucun médicament anti-cholestérol
    • TNF238 : variante polymorphe du gène TNF-α en position 238 (GG, GA, or AA) chez le sujet
    • TNF308 : variante polymorphe du gène TNF-α en position 308 (GG, GA, or AA) chez le sujet
       
  2. Lipides (Fichiers de données : texteMS Excel
    Variables :

    • ID : identificateur du sujet
    • Weeks : nombre de semaines depuis le début de l’essai lorsque la mesure est prise; 0 correspond à la base de référence
    • HDL
    • Apo-A1
    • LDL
    • Apo-B1 : principale protéine structurelle du cholestérol LDL
    • Triglycerides
    • Total cholesterol
    • Cholesterol ratio : le rapport cholestérol total / HDL
       
  3. Apport alimentaire (Fichiers de données : texteMS Excel
    Variables :

    • ID : identificateur du sujet
    • When : pre = l’apport alimentaire a été mesuré avant le début de l’essai clinique; during = l’apport alimentaire a été mesuré pendant que le sujet suivait le traitement diététique
    • KCAL : apport énergétique alimentaire
    • Protein : pourcentage de l’apport énergétique dérivé des protéines
    • Fat : pourcentage de l’apport énergétique dérivé des matières grasses
    • Carbohydrates : pourcentage de l’apport énergétique dérivé des glucides
    • SFA : pourcentage de l’apport énergétique dérivé des matières grasses saturées
    • MUFA : pourcentage de l’apport énergétique dérivé des matières grasses mono-insaturées
    • PUFA : pourcentage de l’apport énergétique dérivé des matières grasses poly-insaturées
    • Alcohol : pourcentage de l’apport énergétique dérivé de l’alcool